Averys bemerkelsesverdige sjeldne vei: En diagnostisk reise på én av en million

Caitlin Eppes forteller den inspirerende historien om The Avery Project, et initiativ oppkalt etter datteren og dedikert til forskning på hennes sjeldne genetiske variant.

I august 2017 fikk Caitlin Eppes og ektemannen Trey sitt andre barn, Avery. Kort tid etter ble det som i utgangspunktet virket som harmløse fødselsmerker på Averys hud, de første tegnene på en komplisert medisinsk reise. Etter at den første diagnosen var en portvinsflekk, førte Averys symptomer til genetiske tester. Det som til slutt ble avdekket, var en svært sjelden variant som etterlot familien i uvisshet, helt til et tilfeldig møte med en nevrolog endret kursen for fremtiden. Det familien Eppes aldri hadde forventet, var et enestående gjennombrudd: å finne et annet barn med den samme ekstremt sjeldne varianten - som utrolig nok også het Avery. Veien deres, som var preget av utholdenhet, motstandsdyktighet og et lite, men utrolig verdifullt team av spesialister og andre ultra-sjeldne pasienter, ga opphav til Avery-prosjektet-et symbol på håp og en katalysator for banebrytende forskning på sjeldne sykdommer. Averys mor, Caitlin Eppes, har snakket med Know Rare om de oppsiktsvekkende vendingene i Averys diagnostiske historie, og de utrolige oddsene de klarte å trosse for å få et gjennombrudd i hennes tilfelle.

Know Rare: Hvordan begynte Averys diagnostiske reise?

Caitlin: Avery ble født 18. august 2017. Hun er mitt andre barn - broren Charlie er åtte og et halvt år gammel. Svangerskapet med Avery var ganske begivenhetsløst, men etter at hun ble født, hadde hun det jeg trodde var storkebitt: foran på pannen, på venstre øye, på bakhodet og i nakken. Jeg tenkte ikke noe særlig over det den gangen - Charlie hadde også noen slike bitt da han ble født. Men da vi var på helsestasjonen etter to uker, sa barnelegen hennes: "Jeg tror disse begynner å bli mørkere - jeg vil at du skal oppsøke en hudlege." Hun kjente meg godt og sa: "Jeg vil ikke forklare hvorfor ennå. Jeg vil se hva de tenker uten at du blir for nervøs."

Hudlegen endte opp med å diagnostisere henne med en portvinsflekk. Noen andre pasienter har slike flekker i den ene ansiktshalvdelen, men Averys var det de kalte en senterlinjevaskulær anomali. Etter omtrent en måned med denne diagnosen tenkte jeg: "Hva er det som skjer? Hvorfor går vi til så mange spesialister?". Vi endte opp med å gå til en nevrolog ved Boston Children's Hospital som spesialiserer seg på sykdommer relatert til portvinsflekker. Nevrologen mente at hun kunne ha en tilstand som kalles makrocefal kapillær misdannelse, men sa: "Symptomene hennes passer ikke inn i de kriteriene vi ser etter." Etter hvert som tiden gikk, ble Avery veldig slapp og stiv, og vi innså at hun var forsinket. Hun verken krabbet eller gikk. Hun klarte å sitte oppreist da hun var rundt 12 måneder gammel, men da hun var 15 måneder, mistet hun den evnen - hun sprang bakover og gråt, nesten som om hun hadde vondt.

På det tidspunktet begynte alle å følge med. Vi ble sendt til genetikere som anbefalte en hel exomtest. Resultatene viste én variant på et gen som heter SPTSSA. De fortalte oss at det var "en variant av usikker betydning". Den hadde ikke vært rapportert før - de hadde ikke registrert noen andre personer som hadde den. Det fantes ingen forskning på denne varianten, og det fantes minimalt med forskning på selve genet. Genetikeren ga oss følgende beskjed: "Vent fem år - la oss se om det kommer ny informasjon, så kommer vi tilbake."

KR: Hvordan følte du deg på det tidspunktet, i møte med så mye usikkerhet?

Caitlin: Det var veldig skummelt og ensomt. Vi hadde ventet så lenge. Jeg innså at mange andre familier ikke er like heldige som oss, som får svar så raskt, men det føltes likevel som veldig lang tid for oss. Og det var skremmende å høre at hun var den eneste. Jeg hadde gjort nok research til å begynne å forstå denne verdenen av sjeldne sykdommer. Jeg innså at barn ikke alltid er så heldige at de kan vente i fem år. Det skremte meg også - hva om vi ikke finner ut noe før det skjer noe med henne? Jeg begynte å gjennomsøke Google Scholar - jeg satt oppe ved midnatt med alle disse fanene åpne og undersøkte relaterte sykdommer for å prøve å forstå og lære så mye som mulig.

Jeg kontaktet folk via støttegrupper, podcaster - alt jeg kunne komme på - for å høre hvordan de kom i gang med genforskningen. Men det føltes som om alle allerede hadde miljøer for sine spesifikke sykdommer, og vi visste ikke engang om hennes variant var årsaken til sykdommen. Så det føltes som om vi begynte langt bak alle de andre jeg snakket med.

KR: Hva var det første gjennombruddet for å lære mer om Averys tilstand?

Caitlin: Vi var hos en fysioterapeut for å snakke om stivheten i beina hennes. Timen var hos en ny fysioterapeut ved Massachusetts General Hospital, og han sa tilfeldigvis: "Jeg så på de genetiske resultatene hennes før dette. Det finnes en nevrolog ved MGH som har studert denne metabolske prosessen i lang tid. Jeg synes du bør møte ham."

Det var han som introduserte nevrologen, som fikk navnet Dr. Florian Eichler. Da jeg kom inn på kontoret hans, hadde han fått molekylærgenetikerne sine til å modellere varianten i gjær, noe som viste at varianten fikk Avery til å overprodusere sfingolipider. Det var første gang noen hadde kunnet fortelle meg det. Vi diskuterte hvordan vi kunne få statlige bevilgninger, og han forklarte at vi først måtte generere innsikt og redusere risikoen litt. Det var altså klart at forskningen måtte finansieres privat for å få nok kunnskap til at NIH ville være komfortable med å gi et føderalt stipend, spesielt siden det bare var ett barn med varianten. Han fortalte meg at vi trengte musemodeller, og at vi kom til å trenge en forskers tid. Vi ble enige om en plan som innebar at vi betalte for de genmodifiserte musene og en tredjedel av tiden til en postdoktor, med mål om å få en første innsikt i genetikken og skalere opp derfra.

En av tingene vi bestemte oss for, var at vi ikke skulle vente med å finne en behandling til vi hadde bevist at varianten var årsaken til problemet. La oss prøve å gjøre begge deler samtidig. Helt fra starten av hadde vi følgende mål: å bevise at varianten er årsaken til problemene hennes, å utvikle behandlingsalternativer (vi forsøkte oss på genterapi og genredigering), å gjøre begge deler samtidig og å prøve å komme videre så raskt som mulig. Det var begynnelsen på The Avery Project.

KR: Hvordan var det å plutselig bli kastet inn i en situasjon der du måtte forstå all denne avanserte vitenskapelige informasjonen?

Caitlin: Jeg sliter fortsatt med det, for å være ærlig. I jobben min jobbet jeg mye med prosjektledelse, så jeg var nødt til å snakke med team og samle inn kravene til ulike prosjekter. Man lærer akkurat nok til å kunne stille de riktige spørsmålene og forstå hva enkelte ord betyr for de ulike teamene. Det hjalp meg også i vitenskapelig sammenheng. I tillegg lærer du alt bedre når det er relevant for interessene dine. Siden det var relatert til Avery, var det lettere å forstå. Jeg tok nylig et genetikk-kurs gjennom Harvard Medical Schools videreutdanningsprogram, noe som var veldig nyttig. Ting gir mye mer mening når jeg leser forskning nå - jeg forstår flere elementer. Jeg har planer om å ta et genterapikurs, slik at jeg virkelig kan forstå hvordan det fungerer og hvilke risikoer det innebærer når vi lykkes med å utvikle en genterapibehandling. Jeg kan fortsatt ikke noe av vitenskapen, men nå kan jeg lytte til vitenskapen og forstå den bedre.

Fortellhistorien din - gjenta den, og ikke vær redd for å stille det samme spørsmålet om og om igjen.

KR: Hvordan fikk du vite om den andre Avery?

Caitlin: Vi la Averys variant inn i en global database som heter Gene Matcher. Den brukes av leger for å finne andre leger som er interessert i det samme genet eller den samme varianten, og for å kunne koble sammen forskningen deres. Vi sa at vi ønsket å bli matchet med alle som har en variant i genet - det trengte ikke å være den samme varianten.

I juni 2020 var jeg på en liten utendørs sammenkomst med noen venner. Det begynte å storme, så vi gikk inn - og da vi kom ut igjen, var det en dobbel regnbue. Det var helt nydelig. Da jeg gikk, så jeg på telefonen og fikk en telefon fra dr. Eichler, en telefon fra en av legene på Boston Children's og en telefon fra Averys genetiker. Det var et av de øyeblikkene der hjertet ditt bare stopper, fordi du tenker at dette enten er gode nyheter eller forferdelige nyheter - og begge deler er nervepirrende. Jeg ringte tilbake neste morgen, og dr. Eichler sa: "Vi har funnet en annen person med samme variant. På grunn av HIPAA kan vi ikke gi deg informasjonen deres. De har informasjonen din, og vi håper at de ringer deg." Så da var det bare å vente på at de skulle ta kontakt. Jeg husker at han sa: "Naturen hvisker til oss."

Noen uker senere, mens jeg la barna, fikk jeg en telefonsvarer fra et nummer jeg ikke kjente. Da jeg hørte på beskjeden, sa en kvinne: "Hei, det er Corey. Jeg hørte fra Undiagnosed Disease Network at datteren vår, Avery, har den samme varianten som barnet ditt."

Jeg var lamslått. Og jeg visste at Corey visste veldig lite om oss, akkurat som jeg visste veldig lite om henne. Jeg ringte henne febrilsk tilbake og sa: "Jeg kan ikke tro det, men datteren vår heter også Avery." På det tidspunktet var den andre Avery ni år. De hadde hatt en ni år lang diagnosereise, og de hadde tatt hele exom-testen fire ganger, og derfor ser jeg også på dette som et mirakel - jeg tror de fleste familier bare gjør det én gang. [Under diagnostiseringen] hadde UDN sagt: "Dette er en variant av usikker betydning. Vanligvis ville vi ignorert dette, men det finnes et annet barn der ute med samme variant og lignende symptomer."

Endelig hadde vi et lite fellesskap. Vi hadde allerede startet The Avery Project, og tilfeldigvis het det andre barnet også Avery, noe som gjorde det hele enda mer kraftfullt og fantastisk.

KR: Hva slags forskning har Avery-prosjektet vært i stand til å gjennomføre?

Caitlin: I løpet av de tre årene som er gått siden vi startet, har teamet fått en utrolig forståelse av hvordan varianten påvirker genfunksjonen og symptomene. De har drevet med genredigering og har vært i stand til å bygge vektorer for genterapi, og de arbeidet med å administrere vektorer for genterapi i mus. I utgangspunktet - og det er her kurset mitt i genterapi kommer til nytte - er perspektivet at overuttrykk av korrekt fungerende versjoner av genet vil overstyre det dårlig fungerende genet og bringe sfingolipidnivåene tilbake til det normale.

De fant også en tredje person i 2021 som hadde en annen variant i det samme genet. Legene våre har samarbeidet med hans, og som et resultat av innsikten fra de tre pasientene og alt arbeidet deres kunne de publisere den første artikkelen om variantene i tidsskriftet Brain - som er et av de mest anerkjente nevrologiske tidsskriftene - i januar.

Det er veldig spennende å kunne si at vi i løpet av fire år som inkluderte en global pandemi, klarte å definere den funksjonelle endringen i genet, de tilhørende symptomene, kategorisere symptomene med en sykdom (kompleks arvelig spastisk paraplegi) og publisere det første manuskriptet om den genetiske varianten i et anerkjent medisinsk tidsskrift - og ikke bare en generell artikkel, men en som faktisk handler om barnet vårt og det hun opplever.

Nå kan vi jobbe med å endre betegnelsen på varianten fra "variant av usikker betydning" til "sykdomsfremkallende". Teamet jobber med å sende inn de nødvendige dataene for å få det til. Hvis betegnelsen endres, er det også en mulighet for leger med pasienter som kan ha denne varianten, til å bli kontaktet på nytt og få beskjed om at pasienten deres har fått en ny diagnose.

Nå som den artikkelen er ute, har jeg lagt merke til at det refereres til den i annen forskning. Jeg føler at den er et fantastisk springbrett for vitenskapen knyttet til denne varianten, uavhengig av om den kommer ut av Avery-prosjektet eller ikke. Det får deg til å innse at du kan få det til hvis du setter deg fore å gjøre det.

Mittmål for Avery er at hun skal leve et så lykkelig og selvstendig liv som mulig, på den måten hun selv ønsker.

KR: Kan du fortelle oss om Avery?

Caitlin: Avery er seks år nå. Hun har langt rødt hår, noe hun elsker. Hun bruker en manuell rullestol som hun slynger seg rundt i når hun vil synge og danse - hun snurrer alltid rundt på kjøkkenet vårt. Hun er besatt av storebroren sin. Og hun elsker skolen. Hun går i barnehagen på den offentlige skolen i byen vår, og jevnaldrende er helt utrolige med henne. De holder henne i hånden mens hun ruller seg, eller de ber om å få dytte henne, og de kommer hjem til oss og sminker hverandre. Hun har en morsom, men også noen ganger veldig mørk humor. Hun elsker alle Disney-skurkene, og når hun later som om hun er prinsesse, ender det med at hun blir bundet av skurker - hun velger alltid den mørkere varianten! Hun er kjempemorsom.

På mange måter er hun en veldig typisk seksårig jente. Noen ganger tror jeg at når jeg sier: "Jeg har et funksjonshemmet barn", forventer ikke folk at hun kommer rullende opp ved siden av meg. Når hun ser andre mennesker i rullestol, sier hun: "De sitter i rullestol som meg!". Så kjører hun helt bort til dem og sier: "Jeg liker rullestolen din." Hun er så stolt av den hun er. Målet mitt er at hun skal leve et så lykkelig og selvstendig liv som mulig, på den måten hun selv ønsker.

KR: Hun høres ut som et fantastisk barn. Har du noen råd til andre foreldre som skal navigere i de tidlige stadiene av diagnostiseringen av en sjelden sykdom?

Caitlin: Jeg vil si tre ting: 1) ta en gentest. 2) Still mange spørsmål. Og 3) hold deg organisert.

Når det gjelder testing: Hvis det virker som om det er forvirring knyttet til diagnosen, og du ikke har fått utført en gentest, bør du gjøre det så raskt som mulig. Selv om resultatene ikke viser noen varianter, er det også et svar. Og vitenskapen endrer seg hver dag, så du kan lære mer og mer.

Hvis det er en genetisk komponent, ville jeg spurt om det finnes noen registre som du bør melde deg inn i. Det kan også lønne seg å spørre om det finnes forskningsarbeid knyttet til symptomene som det kan være lurt å involvere seg i. Det gikk omtrent ett år fra den første nevrologen vår på Boston Children's la inn Averys genetiske variant i GeneMatcher til genetikeren hennes diskuterte den med oss. Så still disse spørsmålene til alle - ikke bare til genetikeren din. Det finnes mange ulike initiativer der ute, og man vet aldri hvor en god henvisning kan komme fra.

Det skjer så mye på området sjeldne sykdommer når det gjelder bevisstgjøring, datainnsamling og forskning. Det finnes mange måter å lære mer om symptomer, sykdommer, behandlinger og terapier på, slik at du kan stille flere spørsmål til behandlerne dine. Jeg synes ærlig talt at Instagram er utrolig nyttig - du kan søke på hashtags relatert til symptomer eller gener. Jeg prøver å tagge mange av historiene våre med navnet på genet vårt og relaterte symptomer. En ting Massachusetts General Hospital fortalte meg da vi begynte med dette, var at foreldre i vår situasjon mest sannsynlig er de første som tar kontakt med andre familier, ikke legene. Foreldre gjør ofte mye research. Det er også derfor Know Rare finnes.

Jeg vet at det er det siste du har lyst til å gjøre etter følelsesmessig utmattende avtaler, men hold deg organisert. Ta notater, lagre avtalesammendrag og telefonnumre osv. Du kommer ikke til å huske alt. Da vi fikk diagnosen, hadde jeg et regneark for hver avtale med de viktigste punktene. Jeg hadde en kolonne der jeg noterte om det jeg hørte ved den aktuelle konsultasjonen, stemte overens med kommentarene fra andre konsultasjoner. Det hjalp meg å kunne si: "OK, dette er i strid med dette" eller "dette stemmer overens med det" - og det gjorde det lettere å fremheve områder der det var forvirring eller enighet. Det var også svært nyttig å kunne ta med det utskrevne regnearket til legekonsultasjonen og si: "Her er det alle de andre legene sa, og som du sannsynligvis ikke får med deg fra den massive journalen hennes. Dette er det viktigste jeg har fått med meg basert på samtalene jeg har hatt og det jeg vet."

Det er mye mer organisering og påvirkningsarbeid enn jeg trodde, og jeg måtte ta igjen det tapte. I begynnelsen fikk vi mye innsikt som jeg ikke hadde oversikt over. Excel er komfortsonen min, så jeg fant ut at det å holde oversikt på den måten gjorde at jeg følte meg komfortabel og organisert, og det gjorde prosessen mye enklere. Nylig lanserte en pappa med en sjelden sykdom en fantastisk nettside som jeg bruker for Avery og sønnen min Charlie, kalt Mejo. Nå bruker jeg den i stedet for Excel.

Organisering av informasjonen gjør det lettere å være pådriver, og som jeg er sikker på at alle lesere vet av erfaring, handler det noen ganger bare om utholdenhet. Det er veldig vanskelig, selv på en så fantastisk institusjon, å stole på at legene vet alt som andre leger og institusjoner jobber med. Så kort sagt vil jeg bare si: Fortell historien din - gjenta den, og ikke vær redd for å stille det samme spørsmålet om og om igjen.

Hvis du vil vite mer om The Avery Project og hvordan du kan støtte det, kan du gå til TheAveryProject.com.

Hvis du vil vite mer om gentesting, kan du besøke bloggen til Know Rare.

Blogg v2